鄭居中字達夫，開封人。
考中進士，崇甯期間，任都官禮部員外郎、起居舍人，升至中書舍人、直學士院。
當初，居中自稱是貴妃的叔伯兄弟，貴妃從藩王官邸進入後宮，家世微賤，也依靠居中以自重，從此連連被提升。
正好貴妃的父親鄭紳的門客祝安中，上書涉及诽謗，進言的人牽涉到居中，居中因此被罷貶為知和州，改任知颍州。
第二年，回朝擔任舊職，升任給事中、翰林學士。
大觀元年(1107)，任同知樞密院。
當時貴妃在後宮最受皇上寵愛，對于居中無所依賴，于是采用宦官黃經臣的計策，以外戚秉政為借口罷貶居中。
改任資政殿學士、中太一宮使兼侍讀。
蔡京因為星象有變而被罷相，趙挺之任宰相，與劉逵謀劃全部改變蔡京的政令。
不久，徽宗非常後悔改變宰相之舉，宮中無人知道徽宗此意。
居中經常與鄭紳家來往，得知此事，立即入宮求見徽宗說“：陛下建立學校，大興禮樂，來藻飾太平；設置居養、安濟院，來救濟窮困百姓，哪裡違逆天意而導緻天譴呢？”徽宗醒悟過來。
居中出宮後與禮部侍郎劉正夫商議，劉正夫接着入宮求見皇上，他的意見與居中相同。
皇帝心中又偏向蔡京。
蔡京再次得以執政，他們二人的幫助居多。
居中要求得到厚報，蔡京對他說樞密是執掌兵權的重要機關，與三省機關不同，不妨用人唯親。
經臣正把持朝政，竭力诋毀前說，蔡京的話沒有生效。
居中懷疑蔡京不援用自己，于是怨恨他，就與張康國一起诋毀蔡京。
都水使者趙霖在黃河得到一隻兩頭龜，獻給皇上作為祥瑞。
蔡京說：“這是齊國小白說的‘象罔’，見到的就可以稱霸。
”居中說“：頭怎麼能有兩個？人們都感到駭異，而蔡京卻張揚這件事，真是危不可測啊。
”皇帝命令把兩頭龜丢進金明池，認為“居中愛護我”，于是重申前命，提升居中為知樞密院事。
四年，蔡京又被罷免。
居中自認為一定會成為宰相，而皇帝也覺察出來，不重用他。
鄭妃升為皇後，居中又因為後