王恺，字用和，當塗人。通曉經史，曾為元朝府吏。太祖攻克太平，召他為屬官。他随太祖攻下京口，安撫新占領地區的百姓。成立中書省，任命他為都事。杭州苗軍數萬人歸降太祖，待命于嚴州境内，恺奉命去撫谕他們。衢州攻克後，命恺總管該州軍民政務。恺修理城池，設置遊擊軍，征發壯丁萬餘人。常遇春屯兵金華，其部将侵擾百姓，恺将他們逮捕，在大街上當衆鞭打。遇春責備他不該如此，恺說：“人民是國家根本，鞭打一不法部将而安定民心，想将軍也是樂于聞知這樣事的。”遇春向他表示歉意。當時饑荒與瘟疫相繼流行，恺以府庫糧食赈濟饑民，并建惠濟局為民治病，把無數人從死亡拯救出來。在衢州修建學校和孔廟，請博士教育子弟，士民無不心悅誠服。開化馬宣、江山楊明同時叛亂，恺派兵讨平。
調為左司郎中，輔助胡大海治理浙江省事。苗軍作亂，殺害大海。苗軍統帥對恺很好，準備擁他西去。恺嚴正說：“我有責守衛疆土，甯死也不能從賊！”與其子王行被殺，時年僅四十六歲。
恺善于謀劃、決斷。曾向太祖陳奏政務，太祖不聽。他退立門外，至晚不離開。太祖出來看他還在這裡，感到奇怪，問他為何如此。他像前次那樣再進谏一遍，太祖終于聽取了他的意見。
恺死後贈奉直大夫、飛騎尉，追封當塗縣男爵。