部侍郎。
開寶五年(972)，兼任淮南、湖南、嶺南等道提舉三司水陸發運使事，又兼判門下侍郎事，監修國史；又監修《五代史》。
過一年後，皇上賜給他器币。
六年(973)，任門下侍郎、平章事。
八年(975)二月，皇上對居正等人說：“年歲豐登，萬物豐盛，如果不是上天保佑，哪裡能這樣。
應當共思濟物，如果政事有失，應當予以拯救，來實現我的志向。
”居正等愈發勤修政事，來符合皇上的意願。
太平興國初年(976)，加任左仆射、昭文館大學士。
随從皇帝平定晉陽回來後，進官位為司空。
由于吃了丹砂中毒，正在上奏政事時，發覺毒發，于是出了殿堂。
到殿門外，喝了一升多水，堂吏把他扶到中書省，已經不能說話，隻是指着廊庑間的儲水器。
身邊的人把水取來，不能喝，吐氣像煙霧，用車載回家裡去世，時為太平興國六年(981)六月，終年七十歲。
追贈太尉、中書令，賜谥号為文惠。
薛居正氣質容貌偉岸，喝酒喝到幾鬥還能不醉。
秉性孝順行為善良，居家生活節儉。
任宰相時處事寬厚，不喜歡苛察，士大夫對此很為贊許。
從參政到任宰相，一共十八年，皇帝對他的恩寵始終不減。
先前，太祖曾經對居正說：“自古帝王很少能夠正己，臣子大多沒有遠略，雖然身居顯位，不能垂名後世，而身陷不義之名，子孫遭殃，因為君臣沒能盡行其道啊。
我看唐太宗接受大臣谏議，直接指出他的過錯而不以為恥。
在我看來，不如自己不做錯事，使别人沒有指責。
又觀古代的大臣很多不能慎終如始，能夠得以保全而且享受厚福的人，是由于忠正啊。
”開寶年間，薛居正與沈倫一起任宰相，盧多遜任參知政事。
九年(976)冬天，盧多遜也任平章事。
到居正死後，沈倫被貶官，盧多遜流放南方，議論的人說薛居正堅守臣道受福，果然符合太祖之言。
薛居正喜好讀書，寫文章落筆不能停止。
其子薛惟吉把他的文章編集為三十卷送給皇上，皇上賜集名為《文惠集》。
鹹平二年(999)，朝廷诏令薛居正附祀于太宗廟。