戚幹政的嫌疑，被罷貶為觀文殿學士。
政和年間，居中再次出任知樞密院事，官加特進。
當時蔡京總管三省政事，越發亂為改變法度。
居中常常為此向皇帝進言，皇帝也讨厭蔡京專斷，不久授任居中為少保、太宰，讓他監察蔡京。
居中執政存綱紀，守格令，阻抑僥幸小人的進用，援引淹滞不升的官員，士大夫認為大治有望。
遭母喪，守喪未滿三年，皇帝诏令重新起用他。
過了一年，加官少傅，得到準許守滿喪期。
守喪滿期後，以威武軍節度使身份兼任佑神觀使。
回京後兼管樞密院，加官少師，連封崇、宿、燕三國公。
朝廷派遣使者與金國相約夾攻契丹，恢複燕雲領土，蔡京、童貫主持這件事。
居中竭力陳述不可，對蔡京說：“公為國家大臣，是國家的元老，不遵守宋金兩國盟約，制造事端，實非妙算。
”蔡京說“：皇上讨厭每年拿出五十萬歲币給金國，所以這樣。
”居中說：“公卻不考慮漢代和戎用兵的費用嗎？讓百萬百姓肝腦塗地，實在是你造成的啊！”從此這個意見稍稍停止下來。
後來金人多次進攻，契丹日益困迫，王黼、童貫又建議用兵，居中又說：“不應幸災而動，等待契丹自行滅亡就可以了。
”朝廷不聽他的意見，燕山被平定後，居中進升為太保，自述無功，不接受任命。
有天入朝，突然患上疾病回到住宅，幾天後去世，終年六十五歲。
追贈太師、華原郡王，谥号為“文正”。
皇帝親自為他的墓碑題字“政和寅亮醇儒宰臣文正鄭居中之墓”。
居中剛進入仕途，蔡京就推舉他有宰相之才。
後來兩人不和，于是蔡京趁蔡渭申述他的父親蔡确的功績，追究王王圭的責任。
居中是王王圭的女婿，因此借這件事排擠他，但是終究不能夠害他。
居中的兒子修年、億年，都官至侍從。
億年遭靖康之難，流落到金國，後來奉事劉豫，晚年得以南歸，秦桧因與他是姻親提升他為資政殿大學士，位與執政大臣同。
秦桧死後，億年也被貶死撫州。