何栗字文缜，仙井人。政和元年考中進士第一名，被任命為秘書省校書郎。過了一年，提舉京畿學事，受召入朝任主客員外郎、起居舍人，升任中書舍人兼侍講。
徽宗多次咨訪他，打算讓他擔負谏官的責任。有人指責何栗與蘇轼是鄉黨，宗其曲學，出任栗為遂甯知府。不久留京任禦史中丞，指責王黼奸邪專橫等十五條罪狀，王黼抗章請去後，皇上猶豫未決。栗接着七次上章，王黼及其朋黨胡松年、胡益等人都被罷職，栗也以徽猷閣待制兼任知秦州。
欽宗即位後，又以禦史中丞職召用他。過了一月，任翰林學士，升為尚書右丞、中書侍郎。正好王雲出使金兵元帥斡離不軍中回來，說金人對割取三鎮遲緩發怒，打算不收禮币，揚言說二十日内使者不到，就再次舉兵進攻。于是百官商議聽從他的要求。栗說“：三鎮是國家的根本，為什麼一朝放棄？何況金人變詐不測，怎能保證他們一定守信？割地金兵要來攻，不割地金兵也要來攻。”宰相主張割地讓和，栗争辯不已，說“：河北的百姓，都是我的兒子，放棄領地則連同百姓一并放棄了，哪裡是做父母的心意？”皇上大悟。栗請求設立四道總管，讓他們率兵入援，以胡直孺、王襄、趙野、張叔夜統領。軍隊已經響應，而唐恪、耿南仲、聶昌相信議和，互相計謀說“：正要使百姓休息而調發不已，讓金人知道了，怎麼辦？”急忙下令制止。
栗被解去政事，不久以資政殿大學士兼任開封府尹。金兵長驅逼近城下，皇上罷去唐恪的宰相，而授任栗為尚書右仆射兼中書侍郎，恢複三省舊制。當時康王在河北，信使不通，栗建議讓康王任元帥，秘密草拟诏稿交給皇帝。于是皇上任命康王為天下兵馬大元帥，陳遘為兵馬元帥，宗澤、汪伯彥為副元帥。京城失守，栗跟随皇帝到金兵元帥營中，于是被留住不能回來。不久金人商議扶立異姓皇帝，金人說：“隻有何栗、李若水不得參與。”既然落在敵人手中，栗仰天大哭，絕食而死，終年三十九歲。
建炎初期，诏令任他為觀文殿大學士、提舉玉局觀使，供養他家。死訊傳來，追贈他為開府儀同三司，有人議論指責他誤國，追贈令不得下發。秦桧從北邊歸來，詳細述說他死時的情狀，于是改贈大學士，錄用他家七人為官。