陳性善，名複初，以字行世，山陰人。洪武三十年(1397)，考中進士。陳性善作為新考中的進士被唱名傳呼至禦前，太祖見其容貌舉止十分凝重，注目良久之後說“：真是位君子啊！”乃授他為行人司副，後遷升翰林檢讨。陳性善工于書法，曾被太祖召入便殿，翻錄誠意伯劉基之子劉琏所獻其父的遺書。太祖十分威嚴，見到他的人大多惴惴不安，甚至吓出冷汗而寫不成一個字。而陳性善卻舉止安詳，字畫端好，太祖十分高興，賞賜酒食，并将他留于宮中一整日才出。
惠帝身在東宮，熟知陳性善的名聲。惠帝即位之後，陳性善被提拔為禮部侍郎，他推薦起用了因罪流放的薛正言等人。雲南布政使韓宜可屬于被貶之列，也因陳性善之言，被起用為副都禦史。一日，皇上退朝之後，獨将陳性善留下賜坐，詢問他治理天下之要道，陳性善寫出獻上。陳性善知無不言，而皇上對他的建議則全部聽從采納。不久，被有關官員所阻，陳性善勸說道：“陛下不以微臣不肖，讓微臣做顧問。既然已經僭承聖德，許諾微臣必行，不久又中止更改，事同反汗，這樣何以令天下信服呢？”皇上為之動容。
燕王起兵後，陳性善改任副都禦史，監督諸軍。靈璧戰敗，陳性善與大理丞彭與明、欽天監副劉伯完等均被捕。不久，全被放回。陳性善說：“辱命之臣，有罪啊，我以什麼去見皇上呢？”随後身穿朝服，縱馬躍入河中而死。餘姚黃墀、陳子方，與陳性善是好友，也一同死去。燕王進入京城後，下诏追判陳性善死刑，将其家人遷徙邊疆。