六年(1441)正月，皇上于是任蔣貴為平蠻将軍，李安、劉聚為副，而由王骥總督軍務，大發東南各道的軍隊十五萬去讨伐思任發。
刑部侍郎何文淵、侍講劉球先後上疏勸谏，皇上不采納。
臨行時，皇上賜給王骥、蔣貴金兜鍪、細铠、蟒繡绯衣、紅弓矢。
王骥請可以相機行事。
他乘驿車來到雲南，部署諸将，派參将冉保由東路指向孟定，大軍由中路到騰沖，分道夾擊。
這一年十一月，王骥和蔣貴以二萬人奔到上江，包圍其營寨，五天沒能攻下。
正好有大風，便縱火焚燒欄栅，攻下了該寨，斬首五萬餘級。
又從夾象石進軍，渡過下江，打通高黎貢山之路。
閏月到達騰沖，長驅直入，抵達杉木籠山。
賊人登高據險，構築七座堡壘互相應援。
王骥派參将宮聚、副将劉聚分左右翼攀嶺而上，而他自率中軍奮勇攻擊，賊人大潰，官軍乘勝到達馬鞍山。
過了一個月，抵達賊人巢穴。
山很陡很險，周圍還挖有深溝，東南臨江，懸崖陡峭無法攀登。
王骥派前軍偵察敵人動靜，擊敗了他們的伏兵。
賊人另從間道出來，立栅在馬鞍山下，出大軍之後。
王骥告誡軍中不要動，而令都指揮方瑛以六千人突擊賊人營寨，斬首數百，又引誘擊敗了他們的象陣。
正好東路軍冉保等人已聯合木邦、車裡、大侯等處土軍，攻破烏休弄、戛邦等寨，派别将守衛西峨渡，防止賊人逃跑，與大軍約定日期會合。
王骥于是督率諸将環攻賊人七個寨門，堆上木材焚燒。
狂風大作，賊人被燒死無數，溺江而死的有數萬人。
思任發帶着兩個兒子逃到孟養。
官軍繳獲他的虎符、金牌、宣慰司印以及被他搶去的騰沖等衛所的印章三十多枚。
王骥鏟平他的巢穴，留兵駐守而還。
第二年四月，王骥派偏師讨伐維摩土司韋郎羅。
韋郎羅逃到安南，官軍俘獲了他的妻兒。
王骥傳檄到安南，安南把韋郎羅綁住獻來。
五月，回師。
皇上派戶部侍郎王質帶着羊肉和酒迎接慰勞，在奉天門賜宴招待，封王骥為推誠宣力武臣、特進榮祿大夫、上柱國、靖遠伯，每年俸祿一千二百石，世襲指揮同知，賜給貂蟬冠玉帶。
蔣貴進封侯爵，劉聚等人升賞不等。
思任發逃到緬甸後，他的兒子思機發又率領餘衆住在居藍，請求入朝謝罪。
朝廷意見即趁機招撫他，王振不同意。
這年八月，又命王骥總督雲南軍務，率參将冉保、毛福壽前往。
他們還沒到而思機發已派他的弟弟招賽來入貢，緬甸也上