與焦芳一同進入内閣。
過了一個月，王鏊升任戶部尚書、文淵閣大學士。
第二年加任少傅兼太子太傅。
景帝汪皇後去世，對按什麼規格舉行喪禮拿不定主意。
王鏊說“：皇妃并不是因罪被廢，應該恢複原封号，按妃的規格安葬，按皇後的規格祭祀。
”武宗于是下令停止上朝，按皇後的規格祭祀。
憲宗廢後吳氏死了，劉瑾要焚屍以滅迹，就說“：不可以成喪服。
”王鏊說“：喪服可以不成，葬禮不可以薄。
”尚寶卿崔璇等三人被戴上刑具幾乎死去，王鏊對劉瑾說：“士可殺，不可辱。
現在對崔璇侮辱并且又要殺之，我還有何臉面留在内閣。
”李東陽也極力相救，崔璇等才得以免死遣送戍邊。
劉瑾恨尚書韓文，一心要置韓文于死地，又想借故中傷劉健、謝遷，王鏊前後都極力相救，使劉瑾陰謀未得逞。
有人在劉瑾面前诽謗楊一清，稱築邊牆糜費。
王鏊争辯道：“一清為國修邊，豈能以功為罪？”劉瑾對劉大夏發怒，将劉逮至京城，要以激變罪名判其死刑。
王鏊争辯說：“岑猛不過是拖延不行罷了，未叛變怎能說為激變？”
當時朝内外大權全被劉瑾所掌握，王鏊起初開誠布公與劉瑾言說，劉瑾間或接納。
而焦芳專于阿谀奉承，劉瑾更為專橫，士大夫深受其害。
王鏊想救而不能救，就力求辭官返鄉。
四年(1509)，三次上疏，才被批準。
武宗賜他蓋皇帝大印封記的文書、馬車，有關部門按舊例供應糧食、奴仆。
王鏊在家居十四年，廷臣多次推薦他都不赴任。
世宗即位，遣官員慰問王鏊，王鏊上疏緻謝，并呈上“講學”、“親政”兩篇奏章，世宗以嘉許的口氣下诏說知道了。
封他的一個兒子為中書舍人。
嘉靖三年(1524)，世宗又下诏令有關部門慰問王鏊。
沒多久王鏊去世，享年七十五歲。
追贈太傅，谥号文恪。
王鏊博學善于識别人才，文章雅正，言談議論明晰流暢。
晚年著《性善論》一篇，王守仁看了說：“王公的文章達到精深的境界，世上的人也很難達到。
”王鏊年輕時善于制作科舉時文，後來多次主管鄉試，為一代文章楷模。
取士注重經學，文章險峻詭異者一概屏去。
因此弘曆、正德年間的文體為之一變。