翟銮，字仲鳴，他的祖先原來是山東諸城人。
他的曾祖父在北京當過錦衣衛校尉，就把家安在了京師。
翟銮本人考中弘治十八年(1505)進士，改選為庶吉士。
正德初年，當上編修。
劉瑾把翰林們改派各個部曹時，讓翟銮當了刑部主事。
不久又恢複原職，升為侍讀。
嘉靖年間，他幾經遷升，做了禮部右侍郎。
六年(1527)春天，朝廷推舉閣臣，世宗的意思想用張孚敬，而張孚敬不在推舉的名單中，就命令再一次推舉，于是推出了翟銮。
因為宮廷中宦官有很多人稱贊翟銮，世宗于是破格提用他。
楊一清認為翟銮名望太輕，請任用吳一鵬或者羅欽順，世宗不答應，命令讓翟銮以吏部左侍郎兼學士的名義到文淵閣中值勤。
不久賜給他一枚銀章，上刻“清謹學士”四個字。
翟銮剛入閣時，楊一清、謝遷還在輔政，後來孚敬與桂萼也進來了，翟銮對他們都小心侍奉。
孚敬、桂萼都用世宗賜給他們的銀章密封上書評論政事，翟銮卻沒有什麼評論。
世宗質問他，他磕頭認罪說“：陛下英明，我順承您的教導還來不及呢，能有什麼好建議呢？”世宗心裡很喜歡他做的回答。
楊一清、桂萼、孚敬先後都被免除後，翟銮一個人留下來執政兩個月。
後來李時、方獻夫進來，地位都在翟銮上邊，翟銮也沒有什麼不高興。
世宗幾次召李時和他進去問話，一次世宗問他們“：都察院決定抄沒谷大用的家産，合适嗎？”李時和翟銮都是北方人，和宮廷中宦官要好，所以李時說“：這樣判決不合乎法律規定。
”翟銮說“：按照法律規定，判處抄家的罪行隻有三條：謀反、叛逆和奸黨。
判刑如果不合乎法律規定，怎麼取信于天下呢？”世宗說：“大用在武宗時壞亂國事，不正是奸黨？”翟銮就說“：陛下就是老天爺，春天生長萬物，秋天殺死萬物，有什麼不行的呢？”世宗最後還是從重判處了谷大用一案。
翟銮後來因替生母守喪回家去了。
除下喪服很長時間内不被召用。
夏言、顧鼎臣當時在主持政府事務，翟銮和他們商量希望召自