己回朝。
正好世宗即将南巡，擔心邊塞上發生戰争，考慮派一名重臣前往巡視，夏言等就借此機會推薦翟銮擔任行邊使。
十八年(1539)二月，翟銮改任兵部尚書兼右都禦史前往上任，各處邊鎮上的文武将吏都接受他的管轄。
世宗又撥出五十萬兩國庫銀給他犒賞邊防部隊。
翟銮在此期間東西往返跑了三萬多裡路。
第二年春天返回北京，世宗就讓他以原先的身份進入内閣。
過去在大同，翟銮曾經與總督毛伯溫商議過修複五堡，過甘肅時與總督劉天和商議過開拓嘉峪關，工程完成後翟銮都受封蔭、嘉獎。
嘉靖二十一年(1542)，夏言被免除了職務，翟銮就擔任了首輔。
當時他已經升到少保、武英殿大學士，又升為少傅、謹身殿大學士。
嚴嵩剛入閣，翟銮憑資曆地位在嚴嵩之上，權力卻遠遠不如嚴嵩大，但嚴嵩還是讨厭他，容不下他。
禦史趙大佑彈劾翟銮偏向自己的同年，吏部尚書許瓒也揭發翟銮寫過請托信件，世宗都沒加追問。
後來碰上翟銮的兩個兒子汝儉、汝孝和他們老師崔奇勳的親戚焦清一同考中二十三年進士，嚴嵩就吩咐給事中王交、王堯日彈劾他們舞弊。
世宗惱了，把這事交給吏部、都察院審查。
翟銮上書辯解，說自己當時在西苑值勤，不曾舞弊。
世宗更加惱火，就勒令把翟銮父子、奇勳、焦清和分考官、編修彭風、歐陽喚一并罷官為民，把主考官、少詹事江汝璧和鄉試主考官、谕德秦鳴夏、贊善浦應麒三人打入皇家監獄，都打了六十大棒，削除官職。
翟銮當初在内閣時有自奉廉潔的名聲，中間居家守喪時甚至貧困到不能自給的程度。
當他以行邊使身份起複以後，各邊鎮的文武将官無不騎着馬到郊外迎接，誰都怕不能使翟大人滿意，所贈送的禮品多得無法數。
事後，翟銮回京時的行裝滿載千百輛馬車，用這些東西贈送權貴，得以再次入閣，他的聲望一下子就敗壞完了。
後來又受兒子的牽累，終于一蹶不振。
翟銮罷官以後過了三年死掉，終年七十歲。
穆宗即位以後才給他恢複官職，谥文懿。