楊最，字殿之，射洪人。正德十二年(1517)進士。授官工部主事。督收山西的拖欠，憐憫這個地方百姓的貧苦，不等候奏報就返回來。尚書李钅遂彈劾他，有诏令他再前往。楊最向巡按禦史牛天麟極力陳講當年的災害民困的情況，請求對他們進行緩征，皇帝聽從了他們的話。
曆官工部郎中，在淮、揚治水。碰上世宗即位的時候，他上奏說：“寶應、汜光湖西南高，東北低，運輸舟船行湖中有三十多裡。東北堤岸不超過三尺，雨霪風厲，很容易就被沖決，阻壞糧船，鹽城、興化、通、泰良田全部遭受其害。應當像往年白圭修築高郵康濟湖一樣，專派大臣加以修理内河，給舊堤培土作為外障，才能百年無患，這是上策。其次在河邊打樹樁數重，稍微阻障風波，而增大舊堤，不要讓它低矮單薄，也足以支持數年。如果隻阻塞縫隙修補豁口，苟且希求無事，一旦遇上大水，成為汪洋那就無計可施了。”部裡讨論後用他的中策。
他出任甯波知府。請求免去浙東貢币，皇帝下诏都用銀子充當，百姓認為方便。累遷貴州按察使，調入朝廷任太仆卿。
世宗喜好神仙，給事中顧存仁、高金、王納言都因直谏而獲罪。正碰上叫段朝用的方士，用他所煉的白金器皿一百多件賃借郭勳來進獻給皇上，說用這些東西來盛飲食之物，供祭齋醮，那麼神仙就能來到。皇帝當即召見他并與他談話，非常愉快。段朝用說，皇帝深居内宮不與外人接觸，那麼黃金可成，不死的藥物可得。皇帝更加高興，下谕知曉廷臣說讓太子監國，“朕隻稍微休假一兩年，就親自理政如初”。滿朝文武大臣都驚愕而不敢說話。楊最抗疏規勸說“：陛下正在壯年，竟下如此聖谕，不過隻因得到一個方士，想服食求神仙。神仙是山栖澡煉的人所做的，哪有高居黃屋紫門，衮衣玉食，而能白日飛升的人。我雖然非常愚魯，但不敢奉诏。”皇帝大怒，當即将他打下诏獄，用重杖拷打他，杖還沒有打完就已死去。
楊最既然死去，監國的提議也就作罷。第二年，郭勳因罪死在獄中。段朝用的僞詐被發覺，也伏誅。隆慶元年(1567)，贈楊最右副都禦史，谥号忠節。