吳貞毓，字元聲，宜興人。
崇祯十六年(1643)進士。
服侍唐王時擔任吏部文選主事。
事敗，擁立永明王，升任郎中。
永明王駐全州時，提升他為太常少卿，仍然掌管考選官員的事務。
後來提升為吏部右侍郎。
又随駕到肇慶，升為戶部尚書。
廣州、廣東的首府先後丢失後，永明王遷居浔州，又遷到南甯，貞毓都跟着。
貞毓和嚴起恒都阻止封孫可望為秦王，可望殺起恒時，貞毓因為奉命出使在外得以避難。
等回來後，就升為東閣大學士，接替了起恒。
可望從雲南轉移到貴陽後，打算把永明王搬到自己身邊來，仗着明王好作威作福。
他手下掌塘報的将領曹延生指點貞毓說不能轉移到貴陽去。
當時是順治八年(1651)，大清部隊南征，形勢越來越緊急。
永明王召群臣商議，有人請到海濱李元胤那裡去，有人主張進入安南避難，有人主張渡海到福建依靠鄭成功。
隻有馬吉翔、應天壽與可望有交情，堅決主張去貴州。
貞毓因為以前阻撓過封可望為王，并且又聽從了延生的話，不敢表決。
元胤上書奏請出海。
永明王不願到可望那裡去，又認為到海濱路途遙遠，又交給朝臣商議，最後決定不下來。
不久，開國公趙印選、衛國公胡一青殿後軍，戰敗逃回，請永明王趕快走。
永明王匆忙經水路逃往土司，進駐濑湍。
這兩員将報告說大清部隊更加逼近，隻有一百裡遠了，朝中君臣都震驚失色，很多人逃走了。
過後，永明王駐羅江土司，追兵離他隻有三十裡，碰巧天色黃昏，大清部隊撤回，他們才稍微平安一些。
等他們駐到龍英，進抵廣南時，這一年将近要結束了。
可望派兵在第二年二月裡把永明王接到安隆所，改名為安龍府，保護永明王住在那裡。
但宮室低矮、破爛，衣食粗劣，侍衛的将領沒有做大臣應有的禮節，永明王不勝憂慮。
吉翔掌管軍事，天壽率領勇衛營，二人讨好可望，想讓可望禅代王位。
他們恨貞毓不附合自己，就讓他們的同夥冷孟钅任、吳象元、方祚亨上書攻擊他，并且對孟钅任說“：秦王主宰天下，我寫一個通告，把朝廷内外的事都交兵部、勇衛營兩個部門管。
大權在我手上，有你們這些人相幫，貞毓能怎麼樣？”吉翔于是又