李骥，字尚德，郯城人，洪武二十六年(1393)科舉鄉試中舉。入國學學習三年後，授戶科給事中。市場管理部門盤查商販旅客，搜查極細極嚴，因骥奏請而停止。不久被告發違紀而免職。
建文時，被薦舉任新鄉知縣。他在該縣招撫流民，給他們農具，從而返鄉複業者數千人。母親去世，骥辭官歸家守喪，該縣官民相繼四次奏請留任，朝廷未準。永樂初，守喪期滿，改任東安知縣。在任職期間，凡有害于百姓的事，立即請求朝廷廢除。侍郎李昶等均薦舉他，提升為刑部郎中。奏陳的十餘事多被采納。後因違法下獄，被貶到保安服役。
洪熙時，朝廷下诏求賢，李骥被舉薦為禦史，他陳奏治國利民十事，被仁宗采納。宣德五年(1430)巡視倉場，軍士高祥偷盜倉糧，骥逮高祥審問。高祥的父親散布流言，說高祥與張貴等一同偷盜，骥因受張貴賄賂，故隻治高祥之罪。刑部侍郎施禮據此論骥死罪，骥上章申辯，仁宗認為：“禦史既擒盜，怎肯受賄！”命施禮與都察院再審，果知骥遭冤枉。帝斥責施禮而恢複李骥的官職。這年十一月，皇帝選擇廷臣二十五人出任郡守，骥受任河南知府。他在河南政績十分突出。該府境内多盜，骥設立火甲制：一戶被盜，一甲賠償。查獲犯者，在其門上大書“盜賊之家”字樣。他撰《勸教文》，宣揚教化，從此人們都改正不良行為，使境内道不拾遺。河南府境内有伊王府，伊王多次以私事托他，骥不從。王府太監及校卒虐害百姓，受到骥的制止。這些使伊王府對骥恨之入骨。冬至那天，命骥在四更時分去王府陪王行禮。骥如期到達，伊王誣他遲到，把他捆綁起來，第二天才釋放。骥将此事上奏，皇帝大怒，緻書譴責伊王，并令将府中承奉、長史、典儀等吏都逮捕審訊。
骥為人端正謹慎，在河南府任職六年後逝世，享年七十，士民祭吊時都失聲痛哭。