罷官，後起用任應天府尹，又被劾而罷。
直到張居正死後，世貞才起用為南京刑部右侍郎，但稱病不赴任。
許久以後，因其好友王錫爵執政，才出任南京兵部右侍郎，後升為南京刑部尚書。
按制度，官階應為正三品，但禦史黃仁榮說他曾多次被彈劾，不應享正三品爵位。
世貞再三稱病辭官，于萬曆二十一年病卒。
世貞與李攀龍交替為文壇盟主，攀龍死後，世貞獨主文壇二十年，其才最高，地位最顯赫，名揚四海。
當時士大夫、山人、騷人墨客、和尚、道士紛紛出入于門下，凡受他片言隻語贊譽過的人，其名聲立即提高。
他認為文章效法西漢，詩歌則須以盛唐為楷模，唐大曆以後的書，太重于詞藻，不要去讀。
晚年，批評他的人漸多，拜訪他的人漸少。
病重期間，劉鳳去望他，見他還在玩味蘇子瞻的著作。
世貞自号鳳洲，又号..州山人，與他相交往來的人，大抵可見于其文集之中，把他們分類列名：前五子有李攀龍、徐中行、梁有譽、吳國倫、宗臣；後五子是南昌餘日德、蒲圻魏裳、歙縣汪道昆、銅梁張佳胤、新蔡張九一；廣五子有昆山俞允文、浚縣盧木冉、濮州李先芳、孝豐吳維嶽、順德歐犬任；續五子是陽曲王道行、東明石星、從化黎民表、南昌朱多火奎、常熟趙用賢；末五子是京山李維桢、鄞縣屠隆、南樂魏允中、蘭奚谷胡應麟、趙用賢。
這種分類，多是出于他自己的好惡。