艾毓初，字孩如，米脂人，戶部侍郎艾希淳之曾孫。崇祯四年(1631)進士，授内鄉知縣。毓初生長邊疆，習于戰事。崇祯六年冬，農民起義軍進攻内鄉，毓初将“滾地龍”大炮置于城外，在城内燃線發炮，義軍死傷無數，解圍而去。内鄉與鄰縣淅川多高山深谷，為義軍盤踞之地，居民惶惶不安。毓初到任後，設防守禦，民心稍安。
崇祯七年(1634)冬，唐王聿鍵上書說“：祖制：親王的封地，地方官吏早晚必谒見。今艾毓初等都不來拜見。”帝大怒，把他們都逮捕交司法衙門審理，令禮部重申朝廷典章制度。其後唐王被捕，毓初得以補官。後調任右參議，分守南陽，與顔日愉抗敵有功。李自成用宋獻策之計，欲取南陽以圖關中，于是再率大軍攻南陽，毓初與總兵官猛如虎等堅守。義軍攻入南門，正在此時總督楊文嶽援軍趕到，義軍隻得退走。文嶽走後，義軍再攻城，守軍糧盡援絕，毓初題詩于城樓，自缢而死。南陽知縣姚運熙、主簿門迎恩、訓導楊氣開都被殺。