先主出兵之前，漢獻帝丈人、車騎将軍董承領受獻帝藏在衣帶中的密诏，要求先主主持誅殺曹操。
先主尚未發難。
其時曹操曾在閑聊時對先主說：“當今天下英雄，惟有君與我。
袁本初之流，根本不值一提。
”先主正在進食，聞言大驚，失落手中的勺、筷。
于是他與董承及長水校尉種輯、将軍吳子蘭、王子服等人密謀。
正巧先主被派出征，未能及時動手。
後來此事敗露，董承等人均被斬首。
先主占據下邳。
朱靈等人還軍，先主借機殺掉徐州刺史車胄，留關羽鎮守下邳，自己返歸小沛。
東海國昌霸反叛，所屬郡縣大多叛離曹操而歸順先主，人衆達數萬人。
先主派遣孫乾前往與袁紹結盟，曹操派出劉岱、王忠前來截擊未果。
建安五年(200)，曹操東征先主，先主戰敗。
曹操将其兵馬全部收編，擄獲先主的妻子兒女，并生擒關羽，然後歸去。
先主逃往青州。
青州刺史袁譚，曾被先主舉薦為秀才，故率領兵馬迎接先主的到來。
先主随袁譚至平原縣，袁譚遣信使飛報其父袁紹。
袁紹派部将沿途接送，自己則出邺城二百裡與先主相會。
先主在袁紹處駐留一個多月後，所部被打散的士卒漸漸前來歸集。
曹操與袁紹在官渡列陣相持，汝南郡黃巾軍首領劉辟等人反叛曹操，接應袁紹。
袁紹派遣先主率軍與劉辟等人進攻許縣。
關羽逃歸先主。
曹操派曹仁率軍進擊先主，先主歸還了袁紹的兵馬，心中計劃離開袁紹，于是便勸說袁紹與南面的荊州牧劉表結盟，袁紹派先主率領本部兵馬再往汝南，與黃巾軍龔都等人會合，人衆達數千人。
曹操派蔡陽前來攻打，先主斬殺蔡陽。
曹操打敗袁紹後，率軍南向進擊先主。
先主派糜竺、孫乾到劉表處報信聯絡，劉表親自出城迎接，對先主待以上賓之禮，給他補充兵員，遣派他駐軍新野。
荊州豪傑之士歸附先主者日益增多，劉表懷疑先主之用意，對他暗加防備。
劉表派先主進軍博望縣以抗擊夏侯惇、于禁等。
相持一段時間後，先主設下伏兵，在一天早晨自家燒毀營寨并假裝逃跑，夏侯惇等率軍追擊，被伏兵打敗。
建安十二年(207)，曹操北征烏丸，先主勸說劉表乘機襲擊許縣，劉表不聽。
曹操南征劉表，正逢劉表病卒，劉表之子劉琮代為執政，派遣使節向曹操求降。
先主駐軍樊城，未料曹操軍隊突然攻襲，待曹軍攻到宛城時才得知這一消息，于是率領軍馬撤出樊城。
路過襄陽時，諸葛亮勸他進攻劉琮以奪得荊州。
先主說：“我不忍心啊！”于是停馬招呼劉琮，劉琮懼怕不敢起身。
劉琮的下屬及荊州人士有很多歸附先主。
到當陽縣時，追随他的人就達十多萬，糧草物資裝了幾千車，每天隻能行進十幾裡，于是他派關羽另率幾百艘船從水路行進，約定在江陵會合。
有人勸先主：“應當全速前進去保江陵，現在雖說人衆甚多，但能作戰者很少，如果曹操的大軍追上，我們怎麼抵抗呢？”先主說：“成就大業以取得天下人心為本，現在人們主動歸随我們，我怎可忍心抛下他們而去！”曹操考慮到江陵囤集大批軍用物資，惟恐先主搶先占據，便放棄糧草辎重，輕裝急行趕到襄陽。
聽說先主已經過去，曹操親率五千精銳騎兵急速追擊，一晝夜行進三百餘裡，至當陽縣長坂時即追上先主。
先主丢下妻子兒女，與諸葛亮、張飛、趙雲等數十人乘馬前奔，曹操奪取了他的大批人馬辎重。
先主抄近路奔赴漢津，恰好與關羽的船隊相逢，故得以渡過沔水，半道又相遇到劉表長子江夏太守劉琦所率的萬餘人馬，于是大家一道奔赴夏口。
先主派遣諸葛亮去和孫權聯絡結盟，孫權派周瑜、程普等水軍數萬人，與先主會合，在赤壁與曹操大戰一場，大敗曹軍，燒毀曹軍戰船。
先主與東吳軍隊水陸并進，一直追擊到南郡，彼時正流行瘟疫，曹軍死亡甚衆，曹操隻好撤軍返還。
先主上表薦封劉琦任荊州刺史，又率軍征讨南方四郡。
武陵太守金旋、長沙太守韓玄、桂陽太守趙範、零陵太守劉度全都投降。
廬江郡雷緒率領私人武裝數萬人前來拜歸。
劉琦病死，其下屬推舉先主為荊州牧，治所設在公安縣。
孫權對先主漸漸感到畏懼，将妹妹嫁給先主以鞏固雙方關系，先主前往京口拜見孫權，兩人相處頗為禮敬和好。
孫權派人告知先主意欲聯兵攻取蜀地，其下屬有人建議不妨先答應孫權，因為東吳畢竟難以跨越荊州來占據蜀郡，這樣蜀郡自然為先主所有了。
荊州主簿殷觀獻計：“如果替東吳打頭陣，前往未必能攻克蜀郡，敗退必然被東吳乘機吞掉，大事即此去矣。
當前隻可以口頭贊同伐蜀，并告知我方剛剛占取南方四郡，不便于再動衆興師，東吳必定不敢貿然經過我地獨自前往攻取蜀地。
這種有進有退之計，能使我們坐取吳、蜀兩方的好處。
”先主采納殷觀的意見，孫權果然放棄了進取蜀地的計劃。
先主提拔殷觀為别駕從事。
建安十六年(211)，益州牧劉璋打聽到曹操将派遣鐘繇等率軍前來漢中讨伐張魯，心中十分恐懼。
别駕從事蜀郡人張松勸說劉璋：“曹操兵力強大天下無敵，如果他奪得張魯的地盤再利用其物資糧草攻取蜀地，将無人能夠抵禦他了！”劉璋說：“我正為此事擔憂，但苦于無計可施。
”張松說：“劉豫州與您同宗，