又與曹操是仇敵，他善于用兵，如果請他攻伐張魯，張魯必敗，張魯一敗，則益州實力增強，到時即使曹操親自前來，也不能奈我何。
”劉璋稱是，于是派法正領兵四千迎請先主，前後賄送上億的禮物。
法正由是借機向先主陳述奪取益州的方略。
先主留下諸葛亮、關羽等鎮守荊州，自己親率步兵數萬人前來益州。
到涪縣時，劉璋親自出城迎接，兩人相見十分高興。
張松使法正禀告先主，又有謀士龐統進言，聲稱可在相會處襲殺劉璋。
先主說：“這是大事，不可操之過急。
”劉璋推舉先主代理大司馬，兼任司隸校尉；先主也推舉劉璋代理鎮西大将軍，兼任益州牧。
劉璋為先主補增兵員，讓他攻打張魯，并使他督領白水關的兵馬。
先主聚結各路兵馬計三萬多人，車甲兵械糧草物資甚為豐盛。
同年，劉璋回到成都。
先主北上葭萌，但沒有馬上攻伐張魯，而是廣施恩德，籠絡人心。
次年，曹操征讨孫權，孫權請先主前往救援。
先主派人告知劉璋：“曹操征吳，東吳十分危急。
孫氏與我本為唇齒關系，而且樂進正與關羽在青泥相持，現在如不前往救援關羽，樂進定獲全勝，進而轉頭侵犯益州，其憂患可比張魯大多了。
張魯不過是一個割據一方的賊寇，不必過于擔憂。
”于是向劉璋請求撥給一萬兵馬和大批糧草物資，劉璋隻答應增派四千人，其他東西也均隻提供一半。
張松在給先主和法正的信中說：“現在大事眼看即将成功，怎麼可以舍之而去呢？”張松的哥哥廣漢太守張肅，害怕禍及自身，便向劉璋揭破了張松的密謀。
于是劉璋逮殺了張松，自是先主與劉璋結怨。
劉璋下令守關将領之文書不要再送達先主。
先主大怒，召劉璋的白水關督軍楊懷前來，責其無禮，将他斬首。
又令黃忠、卓膺領兵進擊劉璋。
先主率軍直奔關中，扣押益州将領和士卒的妻子兒女為人質，然後率軍與黃忠、卓膺等向涪縣進發，占據涪縣城。
劉璋派劉王貴、冷苞、張任、鄧賢等到涪縣抵禦先主，全被擊敗，隻得退守綿竹。
劉璋加派李嚴督管綿竹各軍，李嚴率衆投降了先主。
先主兵力更為強大，于是分派各将平定下屬郡縣，諸葛亮、張飛、趙雲等領兵溯江而上，平定白帝、江州、江陽，隻留關羽鎮守荊州。
先主進軍圍攻雒縣，其時守城者為劉璋之子劉循，被圍攻将近一年。
建安十九年(214)夏，先主攻破雒城，進軍圍攻成都數十日，劉璋出城投降。
蜀地物産富饒，百姓樂業安居，先主大擺筵席犒賞士卒，取蜀城金銀分賜給将士，将谷物、布帛發放原主。
先主兼任益州牧，以諸葛亮為輔佐，法正為謀士，關羽、張飛、馬超為武将，許靖、糜竺、簡雍為幕僚，其他如董和、黃權、李嚴等原是劉璋授用的官員，吳壹、費觀等又是劉璋的姻親，彭..又為劉璋所排擠，劉巴為過去遭忌恨之人，先主均安排在顯要的職位上，使他們充分發揮自己的才能，于是有志之士，競相勸勉盡力。
建安二十年(215)，孫權因先主已經取得益州，便派使者前來緻意，想收回荊州。
先主說：“待我得到涼州後，定把荊州還給你們。
”孫權甚為懊惱，便派呂蒙襲奪長沙、零陵、桂陽三郡。
先主率領兵卒五萬下抵公安，令關羽進駐益陽。
這年，曹操平定漢中，張魯逃往巴西。
先主聞訊，與孫權和解結盟，将荊州平分，江夏、長沙、桂陽歸屬東吳，南郡、零陵、武陵歸屬西蜀，然後領兵返還江州。
先主派黃權率軍迎接張魯，但張魯已投降曹操。
曹操派夏侯淵、張郃駐軍漢中，曹軍屢次前犯騷擾巴西邊界。
先主令張飛領兵進駐宕渠，與張郃等交戰于瓦口一帶，擊敗張郃等，張郃收兵退還南鄭。
先主也回到成都。
建安二十三年(218)，先主率領衆将進軍漢中。
另派将軍吳蘭、雷銅等進入武都，他們都被曹軍殲滅。
先主進兵陽平關，與夏侯淵、張郃等相持對抗。
建安二十四年(219)春，先主自陽平關南下渡過沔水，沿着山勢逐漸推進，在定軍山、興勢山紮營。
夏侯淵率軍前來争奪要地。
先主令黃忠依山勢居高擊鼓呐喊發起沖擊，将夏侯淵軍打得大敗，并斬殺夏侯淵曹操委任的益州刺史趙..等。
曹操親自從長安率領大隊人馬南征。
先主預測說：“雖說曹操親自前來，也無力挽回戰局，我們一定能夠占領漢中。
”待曹操到來，先主集結軍隊固守險地，始終不與曹軍正面交鋒，曹軍累月攻打未能獲勝，開小差的軍卒卻日益增多。
到夏天，曹操果然撤軍北還，于是先主占有漢中。
先主派劉封、孟達、李平等前往上庸攻打申耽。
是年秋，群臣擁立先主為漢中王，上表獻帝說：“平西将軍都亭侯臣馬超、左将軍長史兼鎮軍将軍臣許靖、營司馬臣龐羲、議曹從事中郎軍議中郎将臣射援、軍師将軍臣諸葛亮、蕩寇将軍漢壽亭侯臣關羽、征虜将軍新亭侯臣張飛、征西将軍臣黃忠、鎮遠将軍臣賴恭、揚武将軍臣法正、興業将軍臣李嚴等一百二十人上奏如次：古代唐堯聖明至極而朝中有四兇橫行，周成王仁賢之主而諸侯有四國作禍，高後臨朝聽政而諸呂竊取權柄，漢昭帝年幼登基則上官桀陰謀反叛，他們都憑借世代之恩寵，借機篡奪國家權力，窮兇極惡，社稷傾危。
非得大舜、周公、朱虛侯劉章、博陸侯霍光，則不能對這些