，賜給玉帶、織金蟒衣。
天順二年(1458)，賊寇大部隊入侵甘肅，巡撫芮钊上奏彈劾諸将領誤事之罪。
部裡的意見認為毛忠功足以贖罪，對他置而不問。
三年，他以在鎮番破賊之功，進升為左都督。
五年，孛來以數萬騎兵分别搶掠西甯、莊浪、甘肅等道，進入涼州。
毛忠鏖戰一晝夜，矢盡力疲，而敵人來得更多，軍中将士都失色。
毛忠意志更堅，他安撫将士，又殊死搏鬥。
賊寇見終不可勝，而官軍援軍也到了，便撤兵而去，毛忠竟得全師而還。
七年，永昌、涼州、莊浪塞外各番人多次制造邊患，毛忠與總兵官衛穎分頭讨伐。
毛忠先擊破了巴哇等大族。
昝咂、馬吉思等族，别的将領攻不下的，毛忠又将其擊破。
論功時，毛忠隻得增加祿米一百石，而衛穎卻得世襲诰券，毛忠向朝廷提出意見，遂得封為伏羌伯。
成化四年(1468)，固原賊人滿四占據石城造反。
诏令毛忠移師讨伐，與總督項忠等人夾攻賊人巢穴。
毛忠由木頭溝直抵炮架山下，多有斬殺和俘獲。
賊人稍稍退卻，毛忠親冒矢石連奪山北、山西兩峰。
而項忠等軍也攻克了山的東峰，進到石城的東、西二門。
賊人處境非常窘迫，相對号哭。
突然起了濃霧，别的哨點起煙火報警，牽制了毛忠的部隊，賊人于是并力攻擊毛忠。
毛忠力戰不已，被流矢射中而死，終年七十五歲。
從子海、孫子铠前來救他，也死。
毛忠為将嚴申紀律，善撫士卒。
他死後，西陲人為他吊哭的相望于道。
事情傳到朝廷，贈給他侯爵，谥武勇，給予世襲诰券。
弘治年間，聽從有關官員的意見，在蘭州建忠義坊，以表彰他的故裡。
又因巡撫許進的建議，在甘州城東建武勇祠，春秋緻祭。