趙貞吉，字孟靜，四川内江人。
早在六歲時他就每天讀一卷書，等長大成人後，因知識廣博、融通而揚名。
他最喜歡王守仁的學說。
嘉靖十四年(1535)考中進士，改選為庶吉士，初任編修。
當時方術之士剛開始得到進用，貞吉請求朝廷延用真儒輔佐王政，執政對此很不高興，貞吉于是立即請假回鄉去了。
後來回朝升任中允，掌管司業的事務。
俺答的軍隊逼近京師，無禮地送信來要求和中國通貢。
世宗傳令百官在朝房中商量對策，貞吉甩甩袖子說起大話來，他說：“在京師城下和敵人締結和約，《春秋》認為這是一種恥辱。
如果答應了通貢，他們自然要進城來，那時假使他們沒完沒了地提出要求，該怎麼辦呢？”徐階說“：這麼說先生一定有好主意了？”貞吉說“：根據現在的情況，最好是請皇上立刻登上正殿頒發诏書自我批評。
然後登錄周尚文的戰功，鼓舞邊關大将，從監獄中放出沈東，開通大臣進谏的門路。
損害軍事的刑罰應減輕一些，獎賞戰功的标準可以加重。
另外再派遣一名大臣向将領們傳達皇上的指示，監督他們奮勇作戰，打退敵人就再容易沒有了。
”當時世宗派了宦官到朝房窺視大臣們的表現，看了半天沒人開口說一句話，後來聽了貞吉的發言，世宗心裡很贊賞他，就對嚴嵩說“：貞吉說得有理，隻是不該提起周尚文、沈東的事。
”接着就把貞吉召進左順門，讓他當面寫下有關事宜，并立即提拔他為左谕德兼監察禦史，讓他奉命前往各個部隊傳達世宗的指示精神，發給他五萬兩白金，由他看情況慰勞、獎賞将士。
開始的時候，貞吉在朝廷讨論結束，氣昂昂地前往拜訪嚴嵩。
嚴嵩謝絕會見他，貞吉惱火地喝斥了嚴家的看門人。
恰好這時趙文華也來拜訪嚴嵩，貞吉把他也訓斥了一通。
嚴嵩這下十分惱他。
等到起草皇上指示時，就沒有讓貞吉監督作戰，以便削減他的權限，并且不給他一兵一卒護行。
當時敵寇的騎兵到處都是，貞吉飛馬進入各位将領的兵營中，散發白金，犒賞官兵，傳達了世宗的指示精神，第二天就回朝作彙報。
世宗大為惱火，批評貞吉對軍事沒有作任何規劃、處置，隻是在為周尚文、沈東遊說，所以把他關進了皇家監獄，并在朝廷杖打了他一回，然後把他貶為荔波典史。
後來稍微升職當了徽州通判，又升為南京吏部主事。
嘉靖四十年(1561)，貞吉升任戶部右侍郎。
一次