任用。
萬曆二十二年(1594)，要他出任南京禮部尚書，他推辭不就職。
萬曆二十九年(1601)，趙志臯去世，沈一貫獨掌國政。
朝廷推舉内閣大臣，诏令沈鯉官複原職并兼任東閣大學士參與機要事務，與朱赓同時受命。
沈鯉多次推辭，神宗都不同意。
第二年七月才入朝廷，當時年齡為七十一歲。
沈一貫因為士人的心都傾附于沈鯉，很忌恨他，送信給李三才稱“：歸德公回來必定奪走我的職位，将拿什麼對付他呢？”歸德是沈鯉鄉邑的名稱，想譏諷沈鯉推辭诏令。
李三才回函，稱沈鯉忠誠實在，沒有其他心思，勸沈一貫與他同心執政。
沈一貫從此也不滿意李三才。
沈鯉到任，詳細陳說路途所見礦稅的危害。
隔日又與朱赓奏疏評論。
皇帝都沒有接納。
楚地出現假王事件，禮部侍郎郭正域請求核查，沈鯉稱是。
等到奸人所撰定的《續憂危..議》事發，沈一貫等人誇大其事，指令黨羽錢夢臯誣奏郭正域是沈鯉的門生，協力制造妖言，并且羅織沈鯉貪贓等數罪。
皇帝察覺其中的誣陷，沒有追究。
然而沈一貫一夥派巡邏的士兵日夜率兵丁圍守他的官邸。
不久事情解決了，又誣陷沈鯉有所詛咒。
沈鯉曾在閣中放置小屏風，列寫有謹慎天戒、體恤民窮、開擴言路、轉發奏章、重用大官、補充庶官、起用廢棄者、舉行考選、釋放冤獄者、撤除稅使等十件事，而且上面書寫“天啟聖聰，撥亂反治”八個字。
每次進内閣，就焚香拜祝它，讒言的人于是指責這是詛咒。
皇帝取去察看，說：“這難道是詛咒嗎？”讒言者稱“：他詛咒的話當然不說出口。
”由于神宗對沈鯉深為了解，不相信此事。
在此之前，閣臣的奏揭不輕易呈入宮中，呈入的就沒有不答複的。
當時朝廷内外阻隔，奏揭繁多，大都留宮中而不下發。
沈鯉認為失職，屢次稱病請求退休。
神宗對他多方獎谕，但最終不答應他的請求。
萬曆三十二年(1604)，叙論平定皮林的功績，被加封太子太保。
不久因官秩已滿，加封為少保，改任文淵閣。
沈鯉初次任宰相，就請求清除礦稅。
在位幾年，多次因此勸谏。
遇上長陵明樓遭災，沈鯉告訴沈一貫、朱赓各寫一份奏章，等待時機呈上。
一天下大雨，沈鯉說：“可以了。
”兩人詢問原因，沈鯉說：“皇上厭惡談礦稅的事，奏疏呈入後大多不看，現在我們冒雨穿白衣到文華殿啟奏此事，皇上驚訝而後取奏閱覽，也是一個機會。
”兩人聽從了他的話。
神宗得到奏疏，說：“必定有緊急的事。
”閱奏後果然心動，卻不罷除礦稅。
第二年夏至，沈一貫在休假，沈鯉、朱赓到仁德門朝