了此議。
他調任南京兵部尚書。
萬曆十一年(1583)正月他改任刑部職務。
潘季馴的複出，是因為張居正的支持。
張居正死後，家屬全部被幽禁，兒子張敬修上吊自殺。
潘季馴勸谏：“張居正的母親年過八十，早晚會去世，請求下诏以特别的恩惠寬恕她。
”又認為治張居正的罪太急迫了，宣稱張居正的家屬死于此案的已達數十人。
在此之前，禦史李植、江東等人與大臣申時行、楊巍相互攻擊。
潘季馴極力支持申時行、楊巍，痛斥言官，言官們很惱怒。
于是李植彈劾潘季馴與張居正結黨相庇護，将他削職為民。
萬曆十三年(1585)，禦史李棟上奏替他鳴冤：“隆慶年間，黃河在崔鎮決口，将漕運通道阻梗。
多年來，百姓定居，黃河水安然流淌，人們都說：‘這是潘尚書的功勞。
’過去已故大臣宋禮治理會通河，至今都受益，陛下應允了督臣萬恭的請求，給予他谥号和蔭庇。
現在潘季馴的功績不在宋禮之下，卻在身存之日，成為一般平民，難道這不損害大臣建功立業之心，損害朝廷酬報功勳的典制嗎？”禦史董子行也稱潘季馴的罪行輕處罰重。
诏令将他們的俸祿全部剝奪了，此後舉薦的人不斷。
萬曆十六年(1588)，給事中梅國樓又舉薦他。
于是啟用潘季馴任右都禦史，全權督察河道。
從吳桂芳之後，治河與漕運由一人總理，此時又設置專職官吏。
第二年，黃河水暴漲，沖入夏鎮，毀壞田園房屋，居民多被淹死。
潘季馴又築堤堵塞決口。
十九年冬天，他被加封為太子太保、工部尚書兼右都禦史。
潘季馴總計四次奉命治理黃河，前後達二十七年，熟習地形的險夷。
增築堤防，設置專員，修建水閘，以至于木石舂埽，他都處理周詳，因此積勞成疾。
多次上奏請求退休，皇帝不允許。
萬曆二十年(1592)，泗州發大水，城中積水達三尺高，禍患到祖陵。
議論者有的主張挖開傅甯湖從六合入江，有的主張疏浚周家橋注入高、寶諸湖，有的人主張開挖壽州的瓦埠河分流淮河上遊的水，有的人主張開放張福堤由淮河排洩河水。
潘季馴稱祖陵的王氣不能輕易排洩，但是巡撫周肕、陳于陛，巡按高舉稱周家橋在祖陵之後百裡之地，可以疏浚，意見不一，都給事中楊其休請求允許潘季馴離去。
他回鄉三年後去世，享年七十五歲。