這時，皇帝下令加封少師兼太子太師，賞賜白金百兩，彩帛四件，表裡大紅坐蟒一件，派遣行人護送他回家。
葉向高當宰相期間，務求調劑各大臣的感情，安撫不同的意見。
然而當時黨論已十分興盛，禦史鄭繼芳極力攻擊給事中王元翰，擁護他們二人的人分成二派互相争鬥。
葉向高請求将他們的奏疏下發，下诏令部院評定是非曲直，處罰議論颠倒的一、二人，來警告其他的人，皇帝不理睬。
各臣看到這樣做并沒有什麼害處，就更加拉幫結派相互攻擊。
不久，又争論李三才事件，于是形成了幫派的勢力。
無錫顧憲成在家閑居，在東林書院講學，朝臣羨慕他，争相跟他交遊。
李三才被攻擊，顧憲成寫信給葉向高和尚書孫丕揚，辯白他的賢能。
正好辛亥年京官考察，攻擊李三才的劉國缙因為其他過錯登記在考核的名冊上，喬應甲也因為年例被派往外地，他們的同黨大嘩。
葉向高從大局出發，主持這件事，考核官吏的大典得以沒有擾亂。
而兩個派系的争鬥由此愈演愈烈。
到後來，齊、楚、浙三大派系不遺餘力地攻擊東林黨。
逐漸到了天啟年間，王紹徽等撰寫所謂《東林點将錄》，讓魏忠賢按姓名驅逐朝臣。
因為葉向高曾保護東林黨人，被點名為東林黨黨魁。
葉向高離職六年，光宗即位，特别下诏召回他。
不久，熹宗即位，又下诏催促他回京。
葉向高多次推辭，都沒有獲準。
天啟元年(1621)十月回到朝廷，再次成為首輔。
說：“我服務皇帝祖父八年，奏章都由我草拟。
即使是皇上想實行它，也派遣中使宣布。
如有不同意的事情，我都極力争取，皇上的祖父也多半能聽從，不想讓宮中拟旨。
陛下虛懷若谷，謙遜有禮，信任首輔，然而，偶爾也有因流傳而滋生的疑義。
應當慎重地對待诏書，所有的事情都命令我等草拟上報。
”皇帝高興地答應了。
不久皇帝采納葉向高的請求，發放國庫銀二百萬兩，作為東西方戰争的急需。
熹宗執政之初，滿朝廷臣都是賢能英才，全國人民都高興地希望國家得到治理。
然而皇帝本來就很年輕，不能夠辨别忠臣和奸臣。
魏忠賢、客氏逐漸竊取了國家大權，陰謀殺害太監王安，逐漸趕走了吏部尚書周嘉谟和言官倪思輝等人。
大學士劉一火景也極力請求離職。
葉向高說：“客氏出宮又進宮，而顧命大臣劉一火景還趕不上一個保姆，緻使大臣們在深不可測之地無法揣摩，這樣的傾向應當防止。
”魏忠賢看到葉向高的奏疏指責自己，十分懷恨葉向高。
不久刑部尚書王紀被剝奪官籍，禮部尚書孫慎行、都禦史鄒元标先後被攻擊離職。
葉向高争論沒有結果，于是請求跟鄒元标一起罷免。
皇帝不接受，魏忠賢更加懷恨葉向高了。
葉向高為人光明磊落，品性端正有抱負，喜歡扶持培養好人。
第二次當宰相，事奉年幼的皇上，不能像神宗時忠誠直谏，但還是有多次糾正。
給事中章允儒請求減少上供的袍服。
太監激皇帝發怒，命令廷杖章允儒。
葉向高兩次上疏營救，于是剝奪章允儒俸祿一年。
禦史率衆指責宮廷事務，太監請求皇帝把他派往外地，因為葉向高的營救而得以幸免。
給事中傅魁營救王紀，皇上将要把他貶職流放，也因為葉向高替他說話，隻是剝奪了他的俸祿。
王紀被罷免後，禦史吳牲、王祚昌舉薦他，部議用原官職召回他。
魏忠賢