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大學士周延儒，跟李繼貞同一年考中進士，委托李繼貞為總兵官。
李繼貞瞪大眼睛推辭說：“我不接受命令，一定會受刑罰處分。
刑部監獄很寬敞，可以容納李繼貞。
”周延儒懷恨他。
此後，加封尚寶寺卿，應當提升了，皇帝就命令他長期擔任此職。
田貴妃的父親田弘遇要以祖先的功勳請求破格提拔沒獲允許，多次上疏诋毀李繼貞，皇帝不聽，宦官曹化淳想任用自己的私黨為把總，李繼貞不同意，于是囑咐戎政尚書陸完學跟尚書張鳳翼說話，讓張鳳翼采納李繼貞的建議。
曹化淳很不高興，跟田弘遇每天等待機會，向皇帝進讒言。
因為小的失誤，降了李繼貞三級官。
正好記錄甘肅的功勞，李繼貞請求皇帝起用原巡撫梅之煥，皇帝于是發怒，剝奪李繼貞的官籍。
此後，讨論四川桃紅壩的功績，恢複李繼貞的官籍，緻仕。
崇祯十一年(1638)他被推薦起用，擔任兩京尚寶卿。
第二年春天皇上召對，李繼貞陳奏水利屯田十分詳細，提升為順天府丞，不久破格提拔為兵部右侍郎兼右佥都禦史，巡撫天津，監督薊、遼軍饷。
于是大興屯田，向皇帝提出劃分土地、招徕佃農、農田用水、選拔官員、輕徭薄賦五項建議。
白塘、葛沽數十裡之間，莊稼獲得極大的豐收。
崇祯十四年(1641)冬天，下诏派水軍支援遼東，因準備戰艦不足，被除名。
第二年夏天，征召任命為兵部右侍郎。
患病，死在上任途中。
當天傍晚，有一顆星星在院子中間隕落了。
贈封為右都禦史，蔭封一個兒子做官。