，極力向皇帝推薦。
崇祯十五年(1642)冬天，派行人召見王應熊。
第二年六月，王應熊還沒有到，周延儒已被罷免回家。
給事中龔鼎孳密奏說：“陛下召見王應熊，一定是因為他主持朝政的時候，衆人輪流攻擊他，以為他孤立沒有同黨，誰知他跟周延儒交往密切，肝膽相照。
微臣去年進入北京，聽說王應熊賄賂周延儒作為再次召回朝廷的陰謀。
周延儒對大家宣稱，皇上将要起用巴縣人。
巴縣人即指王應熊。
不久，召見王應熊的命令果然下達。
政府本是重要的地方，他們卻互相援引私黨，這時周延儒人雖然離開了，但他的影響還存在，國家大事怎經得起再耽誤了！”皇帝看到奏疏心裡懷疑起來，留下奏疏沒有下發。
不久周延儒被逮捕，卻仍滞留京城，等王應熊來，一同前往。
一天，皇帝回頭對宦官說：“周延儒為什麼還不來？”回答說：“等王應熊先來。
”皇帝更加懷疑了。
九月，王應熊到京，住在朝房裡，請求朝見皇帝，不同意，請求回去種田，皇帝同意了，他于是慚愧沮喪地回去了。
崇祯十七年(1644)三月，京師失陷。
五月福王在南京即位。
八月，張獻忠占領四川。
于是改任王應熊為兵部尚書兼文淵閣大學士，總督川、湖、雲、貴軍務，專門對付四川的農民軍。
這時四川各府，隻有遵義還在政府手中，王應熊進入遵義駐守。
白衣誓師，開幕府，傳布檄文聲讨敵人。
第二年向皇帝報告方法謀略，請求下令川陝、湖貴二總督，鄖陽、湖廣、貴州、雲南四巡撫出師聯合讨伐。
并揭發四川巡撫馬乾縱容士兵奸淫搶劫，将他革職審問。
命令未下達而南京失陷，馬乾仍舊做他的四川巡撫。
不久張獻忠死，楊展等将領各自占據州縣稱霸一方，王應熊無能為力，他的部将曾英功勞最大，收複重慶，多次打敗敵人。
王祥亦從綦江出師，跟曾英形成掎角之勢。
王祥的才能武力趕不上曾英，但王應熊重用王祥超過了曾英。
又過了一年的十月，張獻忠的餘黨孫可望、李定國等人南奔重慶，曾英戰死。
孫可望攻占遵義，王應熊逃往永甯山中，不久死在畢節衛。
他的一個兒子王陽禧，在戰争中死亡，最終沒有後代。