分别派遣土目據守關隘。
他還以優厚待遇招撫各地苗人，将苗人中的健壯者稱為硬手；播州百姓中家底稍殷厚些的，财産都被他沒收以供養苗族人。
苗族人全都願意出死力為他效勞。
二十四年(1596)，楊應龍帶兵殘害了餘慶，搶劫了大阡、都壩地區，對草塘、餘慶二個司和興隆、都勻各衛所實行焚燒搶劫，還派其同黨包圍黃平，殺戮了重安長官全家，其勢又大為旺盛。
二十五年，流動搶劫了江津和南川，兵臨合江索讨他的仇人袁子升，将袁子升用繩缒到城牆下車裂而死。
此時，兵備王士琦被調派去征讨倭寇，楊應龍便統領苗兵大肆劫掠貴州洪頭、高坪、新村等屯。
之後，又侵犯湖廣的四十八個屯，阻塞驿站交通。
他還刺探原先上奏要求懲罰他的仇人宋世臣和羅承恩的下落，知道他們帶着家屬隐藏在偏橋衛，便攻破該地，在城中大肆搜索，殺戮他們的父母，奸淫他們的妻子女兒，其行為非常悲慘殘酷。
二十七年(1599)，貴州巡撫江東之命令都司楊國柱帶領三千士兵進剿楊應龍，争奪三百落。
賊人假裝敗北，将官軍誘入三百落全部殲滅，楊國柱等人全部戰死。
江東之為此被罷官，以郭子章代理江東之的職務，起用李化龍節制四川、湖廣、貴州等地的軍事，調撥東征的劉纟廷、麻貴、陳瞞、董一元等将領南征。
此時楊應龍乘大軍還未集結，帶兵進犯綦江。
綦江城内新招募的士兵還不滿三千人，賊兵八萬人掩殺過來時，遊擊張良賢帶兵與楊應龍展開巷戰，結果戰死，綦江陷落。
楊應龍盡殺城中百姓，把屍體投入江中後把江面都蓋滿了，江水也全被血水染紅。
楊應龍還勾結九股地區沒有漢化的苗人和黑腳苗人協助自己，屯兵官壩，聲稱要伺機進攻四川。
不久，他又帶人焚燒了東坡、爛橋、湖南、貴州等地的路标。
二十八年(1600)，楊應龍率兵五路齊發，攻破龍泉司。
此時總督李化龍已移駐到重慶，所征調的軍隊也已集結，便在二月十二日誓師，分八路進軍。
這八路軍隊中，每一路約有三萬人，其中朝廷所調撥的官兵占三成，土司地區征調的土兵占七成，旗鼓甲仗森嚴壁壘而列，苗人大為驚慌。
總兵劉纟廷攻破其前鋒，楊朝棟隻身逃脫，賊人為此喪膽落魄。
于是官軍便連續攻克桑木、烏江、河渡三個關隘，奪取了天都、三百落等地的糧囤。
賊人遭受連續失敗後，乘間隙突然進犯烏江，詐稱官軍在水西的隴澄會師，誘騙永順的土兵進入該地後，突然斬斷橋梁，淹死将士無數。
不久劉纟廷攻破九盤，進入婁山關。
婁山關是賊人的前門，關上萬峰聳天，中間隻有一條小路可通。
劉纟廷從山間小道上攀藤而上，破除栅欄，攻陷了婁山關。
四月初一，官軍屯駐在白石，楊應龍率領各地苗兵與官軍決一死戰。
劉纟廷親自勒馬沖擊楊應龍的中堅苗兵，又派兵從兩翼夾擊，将楊應龍打敗，追擊到養馬城，又連續攻破龍爪、海雲等險要的村屯，直逼海龍囤。
這些都是賊人所倚仗的天險，所謂飛鳥和猿猴都過不去的地方。
此時，偏、沅兩地的官軍已攻破青蛇囤，安疆臣也奪取了落氵蒙關，到達大水田，焚燒了桃溪莊。
賊人見形勢危急，父子相互抱頭痛哭，上囤死守并給每路官軍遞投降書，以緩官軍進兵的速度。
總兵吳廣進入崖門關，紮營在水牛塘，與賊人力戰三天，打退了敵人。
賊人施詭計，讓一個女人在囤上拜表痛哭，邊哭邊說“：田氏向官軍投降。
”又詐稱楊應龍已仰頭喝藥而死，将此報告給吳廣。
吳廣輕信此言，按兵不動。
不久，吳廣發現了賊人的詐計，用兵猛攻，焚燒了二個關隘，奪取了賊人砍柴汲水的道路。
八路大軍集結到海龍囤，築起了長長的包圍圈，輪番向賊人發動攻擊，賊人知道此次必死無疑。
碰上李化龍的父親新近逝世，皇帝下诏讓他在軍中帶孝作戰。
李化龍認為賊人所居的前囤地勢太險無法逾越，命令馬孔英率領勁兵猛攻後囤。
天氣老是下雨，将士們在泥淖中苦戰。
六月四日，天氣忽然晴朗，劉纟廷身先士卒，攻克土城。
楊應龍感覺更加緊迫，散發金子招募死士為他抗拒官軍，沒人響應。
楊應龍起身，提着刀到堡壘上巡視，看見四面火光沖天，大批官軍已登上囤，攻破土城殺了進來。
楊應龍便倉皇地同二個愛妾一起在室内自缢，并引火自焚。
吳廣抓獲了楊應龍的兒子楊朝棟，急忙尋找到楊應龍的屍體，沖出火焰。
賊人的叛亂終于平息。
從出師到消滅賊人曆時一百一十四天，八路大軍共斬敵人首級二萬多個，活捉楊朝棟等一百多人。
李化龍将此大捷公開上報，将俘虜獻到朝廷，用锉磋磨楊應龍的屍體，将楊朝棟、楊兆龍等人在鬧市車裂。
播州從唐朝歸入楊氏，傳了二十九代，達八百多年之久，到楊應龍手上終于滅亡。
三十一年(1603)，播州殘餘的逆賊吳洪、盧文秀等人又發生叛亂，總兵李應祥等人帶兵讨伐平定了他們。
朝廷于是便将播州一分為二：屬四川的部分稱為遵義府；屬貴州的這一部分稱為平越府。